Les vaccins se différencient des produits pharmaceutiques classiques par l’origine biologique de leurs principes actifs. Ces derniers proviennent de systèmes de production auxquels participent des organismes vivants. La variabilité intrinsèque au système biologique explique les difficultés de maîtrise de la reproductibilité des procédés de fabrication. Pour maîtriser ces aléas, les fabricants se sont imposés des contraintes importantes, qui s’ajoutent à un cadre réglementaire très strict mis en place par les pouvoirs publics.
La réglementation : des normes strictes propres aux produits d’origine biologique
L’autorisation de mise sur le marché d’un vaccin est délivrée par les autorités compétentes après examen d’un dossier – dossier d’AMM- établi sur la base de guidelines européennes et de la pharmacopée européenne. Ce dossier doit démontrer la qualité pharmaceutique du vaccin et sa sécurité vis-à-vis des virus et des agents transmissibles non conventionnels (prions), ainsi que son innocuité et son efficacité chez l’homme. L’AMM est délivrée par les autorités compétentes après évaluation du rapport bénéfice-risque du vaccin.
Il existe actuellement deux systèmes d’enregistrements : européen et national. L’AMM communautaire, unique est valable pour les quinze pays de l’Union européenne, et concerne les vaccins issus de la biotechnologie (hépatite B et vaccins combinés contenant cette valence).
Les autres vaccins bénéficient d’une évaluation par un état membre, avec une reconnaissance mutuelle par les autres états, aboutissant à des AMM nationales harmonisées. Cette harmonisation a permis de résoudre certaines difficultés de la production des vaccins.
La seconde contrainte réglementaire est celle de la libération des lots avant commercialisation. Elle est réalisée d’abord par les fabricants (libération interne) après les contrôles réalisés à toutes les étapes de la fabrication, puis par les autorités de santé (libération officielle) par exemple l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) en France. Quant aux vaccins provenant des Etats-Unis, ils sont soumis, en outre, sur le territoire européen à un contrôle à l’importation obligatoire. Les modalités de ces contrôles sont établies selon des référentiels et des normes élaborés désormais par la pharmacopée européenne et la Conférence internationale d’harmonisation (un groupe de réflexion sur l’harmonisation des critères de qualité, d’innocuité et d’efficacité entre l’Europe, les Etats-Unis et le Japon).
La production industrielle : un process complexe et long !
Sur le plan de la production industrielle des vaccins, la fabrication biologique se fait à partir d’une banque de germes (bactéries, virus, levures) et comporte les étapes de culture, récolte, concentration et purification de l’antigène et inactivation. Elle aboutit à un antigène concentré purifié à partir duquel est fabriquée la valence antigénique. Cette étape nécessite de disposer de germes bien caractérisés et de propriétés constantes. Elle impose également une maîtrise totale des paramètres de fabrication, et des conditions de stérilité et d’asepsie. Des contrôles des intermédiaires de production sont pratiqués à toutes les étapes de la fabrication. Ils représentent souvent les trois-quarts du cycle de la fabrication.
La durée de l’ensemble des cycles de production et contrôles des antigènes est longue : dix mois pour le polyoside Haemophilus type b conjugué, par exemple.
La fabrication pharmaceutique consiste à fabriquer la valence antigénique à partir de l’antigène concentré purifié par l’addition de stabilisants, conservateurs, adjuvants (comme l’aluminium indispensable pour augmenter l’efficacité du vaccin) etc. puis à mélanger les valences antigéniques dans le cas des vaccins combinés. Le produit final ainsi obtenu est réparti en seringues ou flacons puis conditionné dans son emballage final. Au terme de cette fabrication, on obtient une dose stabilisée, standardisée, stérile, conditionnée et prête à l’emploi. L’assurance de la qualité est identique à celle de la fabrication biologique. Le contrôle de qualité du produit final, qui comporte des tests de pureté, d’activité, de sécurité microbiologique et d’innocuité, est également long. Pour certains vaccins, il peut durer jusqu’à un an.
La longueur de réalisation des contrôles et leur complexité sont liées, notamment, au fait que le principe actif biologique est un mélange d’espèces moléculaires pas toujours bien identifiées. Après avoir vérifié que tous les résultats des contrôles effectués sont conformes aux normes requises, le fabricant procède à la libération interne du lot produit et envoie des échantillons de ce lot aux autorités de santé pour la libération officielle, obligatoire pour tous les lots de vaccin. Cette expertise externe demande un délai supplémentaire de soixante jours ouvrables. Ce n’est qu’au terme de la libération officielle que le lot de vaccin peut être mis sur le marché.
Par ailleurs, un délai important, de l’ordre de cinq à six ans, peut également s’écouler entre la modification d’un processus de fabrication et son autorisation par les autorités sanitaires (mise en place de la modification, validation, soumission aux autorités compétentes et approbation). Enfin, les fabricants doivent parfois faire face à deux contraintes difficiles à maîtriser : les campagnes de vaccination décidées par les autorités sanitaires et les épidémies. Quoi qu’il en soit, ils s’attachent à développer des antigènes vaccinaux mieux caractérisés et des méthodes de contrôles précises, robustes et appropriées.
